terapia génica subretiniana en
la forma RPE65 de amaurosis congénita de Leber con virus recombinante de virus adeno-asociado 2 (rAAV2) que lleva el gen RPE65.Seguridad y eficacia en 15 niños y adultos seguimiento a 3 años
Samuel G. Jacobson, MD, PhD, Artur V. Cideciyan, PhD; Ramakrishna Ratnakaram, MD; Elise heon, MD; Sharon B. Schwartz, MS, CGC, Alejandro J. Romano, MS, Marc C. Peden, MD; Tomás S. Aleman, MD, Sanford L. Boye, MS, Alexander Sumaroka, PhD, Thomas J. Conlon, PhD, Roberto Caicedo, PhD, Ji-Jing Pang, MD, PhD; Kirsten E. Erger, BS, Melani Olivares B. , BA, Cristina L. Mullins, BA, Malgorzata Swider, PhD; Shalesh Kaushal, MD, PhD, William J. Feuer, MS, Alessandro Iannaccone, MD, MS, Gerald A. Fishman, MD, Edwin M. Stone, MD, PhD, Barry J. Byrne, MD, PhD, William W. Hauswirth, PhDObjetivo: Determinar la seguridad y eficacia de la terapia génica subretiniana en la forma RPE65 de amaurosis congénita de Leber con virus recombinante de virus adeno-asociado 2 (rAAV2) que lleva el gen RPE65.Diseño de etiqueta abierta, escalada de dosis fase I del estudio de 15 pacientes (rango, 11-30 años) evaluados después de la inyección subretinal del vector rAAV2-RPE65 en el ojo con peor funcionamiento. Cinco cohortes representan 4 niveles de dosis y dos estrategias diferentes de inyección.Principales medidas de resultado Los resultados primarios fueron la seguridad sistémica y ocular. Los resultados secundarios analizaron la función visual adaptada a la oscuridad, con las pruebas de sensibilidad de campo completo y la agudeza visual con Gráficos de Estudio de tratamiento temprano de la
retinopatía diabética. Los ensayos se incluyeron además la respuesta inmune al vector, campos visuales estáticos, pupilometría, el rendimiento de la movilidad y la tomografía de coherencia óptica.Resultados No se detectó toxicidad sistémica, los acontecimientos adversos oculares están relacionados con la cirugía. La función visual mejoró en todos los pacientes en diferentes grados, las mejoras fueron localizadas en las áreas tratadas. La sensibilidad de conos y varillas aumentaron significativamente en los ojos de estudio, pero no en los ojos control. Mejoras de menor importancia se registraron la agudeza en el estudio de muchos y los ojos control. Importantes mejoras en la agudeza se produjo en los ojos de estudio con la agudeza de menor producción y la fijación de los loci parafoveal tratados con inyecciones subretiniano. Otros pacientes con una mejor estructura foveal perdieron espesor de la retina y la agudeza después de las inyecciones subfoveal.CONCLUSIONES: La terapia génica para la amaurosis congénita de Leber causada por mutaciones RPE65 es suficientemente segura y eficaz en la retina extrafoveal. No hay ningún beneficio pero sí un poco de riesgo en algunos tratamientos de la fóvea. No se encontró evidencia de que los efectos dependieran de la edad. Nuestros resultados apuntan a estrategias de tratamiento específicas para las fases posteriores.Aplicación a la terapia clínica: la terapia génica para la enfermedad retiniana hereditaria tiene el potencial para convertirse en parte de la práctica clínica futura.Registro para su prueba: clinicaltrials.gov Identificador: NCT00481546Afiliaciones de los autores: Scheie Eye Institute, Perelman la Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania (Dres. Jacobson, Cideciyan, Aleman, Sumaroka y Swider, la señora Schwartz, Olivares, y Mullins, y el Sr. Romano), y el Programa de Terapia Génica, Departamento de Patología , Laboratorio de Medicina de la Universidad de Pennsylvania School of Medicine (Dr. Caicedo), Filadelfia, Departamento de Oftalmología (Dres. Ratnakarama, Peden, Conlon, Pang, Kaushal y Hauswirth y Boye señor), Powell Gene Therapy Center (Sra. Byrne Erger y los doctores y Hauswirth) de la Universidad de Florida, Gainesville, y el Bascom Palmer Eye Institute, Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Sr. Feuer), Florida, el Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión, el Hospital para Niños Enfermos de la Universidad de Toronto, Ontario, Canadá (Dr. heon), Hamilton Eye Institute del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Tennessee Health Science Center, de Memphis (Dr. Iannaccone), el Centro Pangere de enfermedades hereditarias de retina, el faro de Chicago, Illinois (Dr. Fishman), y el Departamento de Oftalmología de la Universidad de Iowa Carver College of Medicine, Iowa City (Dr. Stone).
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