La secuenciación del exoma amplía el espectro fenotípico asociado a las mutaciones del gen ABHD12: de la degeneración retiniana síndrómica a la no sindrómica.

 

OBJETIVO: Identificar las causas genéticas subyacentes de la retinosis pigmentaria autosómica recesiva (arRP) y describir el fenotipo asociado. 

DISEÑO: Series de casos. 

PARTICIPANTES: Trescientas cuarenta y siete familias no emparentadas afectadas de arRP y 33 familias no emparentadas afectadas de retinitis pigmentosa (RP) y que, además, presentaban una pérdida de audición no congénita y progresiva, ataxia, o ambas afecciones, respectivamente. 

 

MÉTODOS: Se realizó un análisis de la secuenciación del exoma completo (WES) en dos familias que presentaban segregación con la arRP. Se realizó un cribado mutacional en otras 378 familias no emparentadas para detectar los límites exón-intrón del gen ABHD12. Al objeto de establecer una correlación genotipo-fenotipo, oftalmólogos, neurólogos y otólogos realizaron exámenes clínicos exhaustivos a individuos homozigotos o heterozigotos compuestos para observar las mutaciones del gen ABHD12.

PRINCIPALES MEDICIONES OBTENIDAS: Variantes de la secuencia del ADN, mejor agudeza visual corregida,  evaluaciones del campo visual, respuestas del electrorretinograma, imágenes por resonancia magnética y audiografía.

RESULTADOS: Tras un análisis de la secuenciación del exoma completo, identificamos cuatro nuevas mutaciones (p.Arg107Glufs*8, p.Trp159*, p.Arg186Pro y p.Thr202Ile) del gen ABHD12 en 2 familias (RP-1292 y W08-1833) a las que anteriormente se había diagnosticado una arRP no sindrómica, que presentaban cosegregación con la enfermedad entre los miembros de la famila. Se detectó otra mutación hemozigóotica (p.His372Gln) en 1 individuo afectado (RP-1487) de una cohorte de 378 pacientes no emparentados que padecían arRP y RP sindrómica.Tras una serie de exámenes clínicos exhaustivos realizados por neurólogos y otólogos, se concluyó que los 4 miembros afectados de la familia RP-1292 no presentaban polineuropatía ni ataxia, y la pérdida de audición neurosensorial y la catarata se atribuyeron a la edad o al curso normal de la RP, mientras que los miembros afectados de las familias W08-1833 y RP-1487 presentaban síntomas claros asociados con el síndrome PHARC (polineuropatía, pérdida de audición, ataxia cerebelosa, retiniosis pigmentaria y catarata precoz).

CONCLUSIONES: No se detectó ninguna mutación del gen ABHD12 que fuera responsable del síndrome PHARC, una enfermedad neurodegenerativa que provoca polineuropatía, pérdida de audición, ataxia cerebelosa, RP y catarata precoz. Nuestro estudio nos permitió hallar 5 nuevas mutaciones del gen ABHD12. Es la primera vez que se han descrito mutaciones con cambio de sentido para este gen. Además, estas conclusiones amplían el espectro de los fenotipos asociados con las mutaciones del gen ABHD12, del síndrome PHARC a una forma no sindrómica de la degeneración retiniana.

 

Participantes:

Departamento de Genética Médica, Universidad de Lausana, Lausana (Suiza).

Departamento de Genérica, IIS-Fundación Jiménez Díaz, CIBERER, Madrid (España).

Departamento de Oftalmología, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos).

Departamento de Genética Humana, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos).

Departamento de Neurología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid (España).

Departamento de Oftalmología, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos); Instituto de Genética y Enfermedades Metabólicas, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos).

Departamento de Neurología, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos); Instituto Donders del Cerebro, la Cognición y la Conducta, Centro Médido de la Universidad Radboud, Nijmegen (Países Bajos).

Departamento de Genética, Hospital Universitario Insular Materno Infantil, Las Palmasde Gran Canaria (España).