Fuente: web revistageneticamedica.com

Investigadores de la Universidad de Harvard han conseguido restaurar la audición en un modelo en ratón de Síndrome de Usher mediante una terapia génica que permite llegar a un alto porcentaje de las células del oído interno.

La terapia génica consiste en la manipulación de la información genética de las células o tejidos de un paciente con la intención de corregir un defecto genético concreto o proporcionar a las células una función que les permita mejorar o superar un estado patológico. Uno de los puntos críticos para que una terapia génica tenga éxito, es conseguir introducir el material genético necesario en las células que deben ser tratadas.  En el caso de la sordera o pérdida auditiva, las células diana principales para llevar a cabo terapia génica son las células sensoriales del oído interno, responsables de transformar el sonido a señales que el cerebro pueda procesar.

Hace año y medio el equipo de investigadores había conseguido recuperar parcialmente la audición en ratones modelo para la pérdida auditiva. Aunque muy prometedores, los resultados señalaban que una de las principales limitaciones del método que habían utilizado era que no todas las células integraban el gen. La tasa era buena en las células ciliadas internas que procesan el sonido,  pero no tanto en  las células ciliadas externas, encargadas de amplificar el estímulo sonoro. Ahora, a través de dos nuevos trabajos, los investigadores muestran cómo han mejorado la técnica y cómo ha permitido recuperar, de forma casi completa, la audición en un modelo en ratón de síndrome de Usher.

En el primero de los trabajos, los investigadores evaluaron la eficiencia de un vector sintético, denominado Anc80L65, diseñado para administrar en terapia génica en el oído interno de  los ratones. La utilización de Anc80L65 permitió expresar transgenes tanto en las células ciliadas internas como en las externas, a tasas muy elevadas, 100% y 95% respectivamente.

En el segundo trabajo, los investigadores emplearon Anc80L65 para introducir copias sanas del gen Ush1c, que codifica para la proteína harmonina, en ratones modelo para el síndrome de Usher, que presentaban ambas copias del gen mutadas. En este caso, el vector permitió la expresión del gen normal en un 80-90% de las células sensoriales del oído, lo que se tradujo en una gran mejora de la función auditiva y del equilibro de los animales, ambas características afectadas seriamente en el síndrome de Usher.

“Esta estrategia es la más efectiva que hemos probado,” señala Gwenaëlle Géléoc, investigadora en el Boston Children’s Hospital. “Las células ciliadas externas amplifican el sonido, permitiendo a las células internas enviar una señal más intensa al cerebro. Ahora tenemos un sistema que funciona bien y que rescata la función auditiva y vestibular a un nivel que nunca se había conseguido antes.”

El equipo consiguió restaurar la audición de los ratones sordos un millar de veces por encima de lo obtenido en estudios previos, hasta el punto de que los animales que habían nacido sordos eran capaces de detectar susurros.

Ambos trabajos muestran la posibilidad de llevar a cabo terapia génica como tratamiento para la sordera en humanos en el futuro. Los autores reconocen que todavía será necesario optimizar los vectores y validar su eficacia en animales de mayor tamaño.  Además, habría que establecer cuál es la ventana de tiempo en la que podría utilizarse una terapia génica similar en humanos. En ratones, cuando se utiliza la terapia génica pocos días después del nacimiento, los efectos son significativos y persisten al menos hasta seis meses. Sin embargo, cuando se retrasa la terapia génica más allá de los 10 días, el tratamiento deja de ser efectivo. Los investigadores señalan que podría ser debido a que durante los primeros días tras el nacimiento, la mayoría de las células ciliadas con mutaciones en el gen Ush1c todavía no se han visto afectadas y mantienen capacidad sensitiva, por lo que todavía son susceptibles a beneficiarse de la terapia génica.

A pesar de las limitaciones, los resultados preliminares en ratón son muy prometedores y los investigadores se muestran muy positivos. “Es un estudio de referencia,” señala Jeffrey Holt, director de investigación en otorrinolaringología  en el Boston Children’s Hospital, y coautor en uno de los trabajos. “Aquí mostramos, por primera vez, que administrando la correcta secuencia génica a un elevado número de células sensoriales del oído podemos restaurar tanto la audición como el equilibrio a niveles casi normales.”

“Hemos mostrado que Anc80 trabaja notablemente bien en términos de infectar las células de interés en el oído interno,” señala Konstankina Stankovic, investigadora en el Massachusetts Eye and Ear y la Universidad de Harvard. “Con más de 100 genes ya conocidos por causar sordera en humanos, hay muchos pacientes que se podrían beneficiar en algún momento de esta tecnología.”

Investigación original:

Pan B, et al. Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c. Nat Biotechnol. 2017 Feb 6. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.3801

Landegger LD, et al. A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear. Nat Biotechnol. 2017 Feb 6. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.3781

Fuente: Now Hear This. https://hms.harvard.edu/news/now-hear