Un equipo dirigido por la doctora Patricia Becerra, jefa de la Sección de Estructura y Función de las Proteínas del NEI, había obtenido previamente estos péptidos a partir de una proteína denominada factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF), también conocido como serpina F1 y producida por las células epiteliales del pigmento de la retina que recubren el fondo del ojo.

“En el ojo, el PEDF protege de la muerte a las neuronas. Evita la proliferación de los vasos sanguíneos, previene la inflamación, tiene propiedades antioxidantes… todas ellas son propiedades beneficiosas”, afirma Becerra, autora principal del estudio. Sus estudios sugieren que el PEDF forma parte del mecanismo natural del ojo para mantener su salud. “El PEDF puede tener un papel en el tratamiento de las enfermedades oculares. Si queremos aprovechar la proteína con fines terapéuticos, tenemos que distinguir las regiones responsables de diferentes propiedades y determinar cómo funciona cada una de ellas”.

El equipo utilizó un conocido sistema de modelo de cultivo celular en el que se aíslan células retinianas inmaduras de los ojos de ratas recién nacidas y se cultivan en una placa con un mínimo de nutrientes. El sistema incluye no sólo los fotorreceptores de la retina que detectan la luz, sino otros tipos de neuronas que ayudan a la retina a procesar y transmitir la información visual al cerebro.

Nuestro sistema modelo —que utiliza células aisladas del animal— nos permite desentrañar los procesos y mecanismos individuales que sustentan los efectos protectores del PEDF”.

Germán Michelis, primer autor del estudio y estudiante de posgrado del National Eye Institute (NEI)

La proteína PEDF tiene dominios funcionalmente distintos. El laboratorio de Becerra descubrió previamente que cada dominio puede funcionar de forma independiente. Una de las zonas, denominada 34-mer porque está formada por 34 aminoácidos, detiene el crecimiento de los vasos sanguíneos. El crecimiento aberrante de los vasos sanguíneos es fundamental en enfermedades de la retina como la DMAE y la retinopatía diabética. El segundo dominio del PEDF, denominado 44-mer, proporciona señales contra la muerte de las neuronas de la retina. El 44-mer también puede estimular el crecimiento de neuritas, proyecciones en forma de dedos que ayudan a las neuronas a comunicarse con sus vecinas. Una versión más corta del 44-mer de sólo 17 aminoácidos (17-mer) tiene actividades idénticas.

Michelis y sus colegas probaron si el 44-mer podía proteger las células inmaduras de la retina en una placa. Sin la presencia de proteínas y otras células en su entorno habitual en la retina, los fotorreceptores inmaduros mueren rápidamente, pero pueden ser preservados con PEDF.

Descubrieron que tanto el 44-mer como el 17-mer eran tan capaces de salvar estos fotorreceptores al igual que el PEDF de longitud completa.

Los investigadores también descubrieron que la actividad del PEDF parece ser más necesaria en un punto específico del desarrollo de las células fotorreceptoras. La percepción de la luz tiene lugar en una parte del fotorreceptor conocida como segmento externo, donde se concentran las proteínas opsinas que detectan la luz. Los científicos descubrieron que cuando una célula fotorreceptora está empezando a crear sus segmentos externos, el PEDF desencadena el movimiento de la opsina hacia el segmento externo en ciernes, que es donde debe estar.

Además de los fotorreceptores, la retina está poblada por otros tipos de neuronas que trabajan conjuntamente para procesar las señales visuales. A través de las neuritas, las neuronas amacrinas forman conexiones, llamadas sinapsis, con las células que transmiten estas señales visuales al cerebro. Becerra y sus colegas descubrieron que el PEDF estimula a las células amacrinas para que desarrollen neuritas en su modelo de cultivo celular y que el 44-mer y el 17-mer eran al menos tan eficaces -o mejores- para estimular estas conexiones que la proteína nativa.

Además, los péptidos 44-mer y 17-mer actúan uniéndose a un receptor proteico (PEDF-R) en la superficie de las neuronas. El PEDF activa el PEDF-R, que procesa moléculas como el ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso omega-3 fundamental para el desarrollo de los bebés y la salud ocular. El laboratorio de Becerra ya había descubierto el PEDF-R.

“Hace tiempo que sabemos que el DHA es importante para la salud de la retina. Creemos que la señalización del PEDF podría ser un componente clave de la regulación de los ácidos grasos omega-3 como el DHA, tanto durante el desarrollo del ojo como en el mantenimiento de la salud ocular a lo largo del tiempo”, dijo Becerra. “Esperamos poder aprovechar algunos de estos efectos protectores en un enfoque terapéutico basado en péptidos en un futuro próximo”.