Fuente: Biospace

Después de 20 años de trabajar duro y soñar, ha llegado el campo de la edición del genoma. Desde la década de 1990, ha ido llegando lentamente, fuera del centro de atención. Todo eso cambió en 2012 cuando Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier fueron pioneras en CRISPR / Cas9, el conjunto de herramientas moleculares que permite a los científicos cambiar el código genético de los organismos vivos.

Desde entonces, las compañías como Editas Medicina , CRISPR Terapéutica , Intellia Terapéutica , y Vertex Pharmaceuticals , han estado trabajando para convertir la tecnología en la terapéutica de acciones concretas. 

“Pensé que la terapia genética iba a ser fabulosa y revolucionaria, y luego hubo hipo tras hipo tras hipo. Cada reunión durante años fue: ‘esto es lo que va a suceder en la terapia génica’, y finalmente llegué al punto en el que estaba como ‘solo llámame cuando empiece a funcionar’. ¿Bien adivina que? Hace unos cinco años, comenzó a funcionar ”, dijo la Dra. Lisa Michaels, EVP y directora médica de Editas. 

Cuando Doudna y Charpentier ganaron el Premio Nobel en 2020, el descubrimiento fue aclamado como «reescribir el código de la vida». CRISPR, que significa Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeats, ha revitalizado el espacio de edición de genes como un enfoque más rápido, más barato y más preciso.

La edición de genes tiene el potencial de cambiar la vida de las personas con enfermedades genéticas graves y potencialmente mortales, como la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A y la enfermedad de células falciformes (SCD) al corregir los «errores ortográficos» dentro del genoma humano.

Las esperanzas se han disparado muchas veces durante los últimos cinco años. En 2016, los científicos de la Universidad de Temple eliminaron con éxito el virus VIH-1 del genoma de las células T humanas, volviéndolas invulnerables a la infección por VIH. Desafortunadamente, la emoción duró poco ya que el virus sobrevivió al tratamiento y comenzó a infectar las células T solo dos semanas después. Esto se debió a mutaciones que ocurrieron cuando CRISPR cortó el ADN.

Pero la industria siguió intentándolo, y hoy, las esperanzas nunca han sido tan altas. En diciembre, CRISPR Therapeutics y Vertex informaron del éxito del uso de CRISPR / Cas9 en dos enfermedades genéticas de la sangre, la anemia de células falciformes (SCD) y la β-talasemia (TDT).

La terapia experimental, CTX001, fue eficaz para elevar los niveles de hemoglobina fetal (hemoglobina F). Según los datos presentados en la conferencia ASH 2020, 10 pacientes, tres con SCD y siete con beta-talasemia, han tenido alivio de los episodios de dolor y han pasado varios meses sin una transfusión.  

“Sabemos que en los niños con anemia de células falciformes, cuando su hemoglobina F permanece muy alta, no tienen anemia de células falciformes, no padecen de anemia falciforme hasta que esos niveles bajan. Entonces sabemos que al elevar el nivel de hemoglobina F, podemos mejorar la enfermedad ”, dijo Michaels. 

Solo en los EE. UU., Hay casi 100,000 personas que viven con SCD, que causa fatiga, dolor e infecciones. Los tratamientos actuales, como las transfusiones de sangre, solo controlan los síntomas y pueden tener complicaciones duraderas. 

Editas está desarrollando EDIT-301, que edita el locus de la beta-globina para aumentar directamente el nivel de hemoglobina fetal utilizando la nucleasa CRISPR, Cas12a.

Michaels explicó cómo Cas12a, que hace uso de un ARN guía más corto que Cas9, puede usarse para un enfoque más específico que limita los posibles problemas a largo plazo. 

«Permite un poco más de precisión para que podamos llegar a una parte más compleja del gen», dijo. “El resultado es que inducimos una mutación, la mutación de hemoglobina fetal de persistencia perentoria. Se sabe que esa mutación da como resultado niveles relativamente altos de hemoglobina F, no está asociada con ninguna enfermedad y tenemos una prueba de concepto humana muy clara «.

En el espacio de la edición de genes, que tal vez más que cualquier otro, se basa en el ajuste fino, Michaels cree que Cas12a podría cambiar las reglas del juego.

“No creo que aprecié completamente esto antes de entrar en el campo, que cada una de las enzimas que usamos nosotros y los editores es un poco diferente”, dijo. «Incluso las técnicas de edición básicas dependen un poco del uso de Cas9, y Cas12a, de la que somos propietarios por completo, es un enfoque totalmente diferente». 

El 26 de junio, Intellia y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. llevaron CRISPR un paso más allá, anunciando los primeros datos clínicos que respaldan la seguridad y eficacia de la edición de genes CRISPR in vivo en pacientes humanos. Los datos históricos, presentados en la Reunión Anual de la Peripheral Nerve Society (PNS), demostraron que el candidato in vivo líder de Intellia, NTLA-2001, redujo en gran medida la proteína que causa la enfermedad después de una sola infusión.

El fármaco se está desarrollando para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina amiloidosis (ATTR), un trastorno de plegamiento incorrecto de proteínas poco común y potencialmente mortal causado por una mutación específica en el gen de la transtiretina (TTR).

Con este hito, el campo ahora está abierto para el próximo éxito de CRISPR in vivo , y Editas espera que esté en el espacio de las enfermedades oculares. El candidato in vivo líder de la compañía , EDIT-101, se está desarrollando para la amaurosis congénita de Leber tipo 10 (LCA10), una enfermedad degenerativa retiniana de inicio temprano que conduce a una pérdida significativa de la visión y ceguera.

EDIT-101 se dirige a una mutación causante de enfermedad en el gen CEP290 que causa degeneración en las células fotorreceptoras oculares, que son críticas para la visión normal. Editas tiene como objetivo eliminar este gen.

Hablando de contratiempos que superar en la terapia génica, el ensayo BRILLIANCE de Editas tuvo la desgracia de lanzarse en febrero de 2020, justo antes de la pandemia de COVID-19. 

“Este ensayo se puso en marcha en febrero de hace un año completo, y luego no pudimos llevar pacientes a los centros de tratamiento porque las cosas simplemente se bloquearon. Entonces, nos hemos estado enfocando mucho en tratar de hacer avanzar esto a un ritmo mucho más agresivo para tratar de recuperar el tiempo perdido ”, dijo Michaels.

Y avanzando lo están. El 23 de junio, la compañía anunció que había recibido la autorización del Comité de Monitoreo de Datos Independiente (IDMC) para comenzar a inscribir a la primera de las dos cohortes pediátricas planificadas en el ensayo. El respaldo se otorgó en base a datos de seguridad positivos de las cohortes de adultos de dosis baja y media. Editas ahora también está inscribiendo a una cohorte de adultos de dosis alta. 

Michaels explicó que LCA10 es una gran ilustración del punto óptimo de la edición genética.  

“Realmente hemos progresado. No solo eliminamos genes. A menudo estamos introduciendo genes o haciendo reordenamientos, pero el LCA10 es un ejemplo clásico de cómo eliminar un gen puede ser de gran ayuda ”, dijo Michaels. “El gen CEP290 es enorme y no cabe dentro de un vector. Por tanto, esta no es una enfermedad que pueda tratarse con terapia génica. Eliminamos la mutación de empalme y, como consecuencia, la célula puede producir la proteína normal «.

La siguiente fase del viaje es donde Michaels cree que Editas puede comenzar a ver señales positivas de eficacia.

“En realidad, estamos entrando en esa ventana de tiempo en la que realmente espero que demostremos no solo una medición fisiológica que muestre que se ha realizado una edición productiva en el ojo, sino que tal vez ahora con la población de pacientes que se está inscribiendo, lo haremos también ser capaz de demostrar cambios en la visión ”, dijo. 

Editas espera informar los datos clínicos iniciales del programa EDIT-101 en septiembre.

A medida que las terapias génicas como estas se acercan a la realización de los pacientes, Michaels está emocionado de presenciar la siguiente fase.

“La mayor parte de la atención se ha centrado en las enfermedades genéticas hereditarias, pero también existen predisposiciones hereditarias a las enfermedades. Observamos que la activación de ciertos genes, o los cambios episomales que tienen lugar dentro de los genes, también pueden resultar en una enfermedad tardía. ¿Puede prevenir la aparición de una enfermedad tardía? » ella dijo. «A medida que comenzamos a hacer este espacio más seguro, la cantidad de enfermedades diferentes a las que podemos movernos comienza a ser increíblemente amplia».