Una mutación dominante en hexoquinasa 1 (HK1) causa retinitis pigmentosa.

 

Objetivo: Identificar la causa de la retinitis pigmentosa en UTAD003, una gran familia de seis generaciones de Luisiana con retinitis pigmentosa autosómica dominante (adRP).

Métodos: Una serie de estrategias, incluyendo detección de genes candidatos, exclusión de ligamiento, mapeo de vinculación de todo el genoma y una secuencia de nueva generación de todo el exoma, fue utilizado para identificar una mutación en un gen de nuevas enfermedades en el cromosoma 10q22.1. Índices de 404 familias adicionales con degeneración retinal, fueron con posterioridad examinados por mutuaciones en estos genes.

 

Resultados: La secuencia del exoma en UTAD003 condujo a la identificación de una variante de código única y nueva (c.2539G>A, p.Glu847Lys) en hexoquinasa 1 (HK1) presente en todos los individuos afectados y ausente en los casos de control normal. Un miembro de la familia afectada tiene dos copias de la mutación y tiene una forma severa de la enfermedad, que consiste en homocigosis para esta mutación. El examen de índices adicionales adRP fueron identificados en otras 4 familias (americanas, canadienses y sicilianas) con la misma mutación y con un tipo similar de fenotipos. Las familias comparten un raro haplotipo de 450 kilobases conteniendo la mutación, lo que sugiere una mutación fundadora entre las familias de lo contrario no relacionadas.

Conclusiones: Se identificó una mutación HK1 en 5 familias adRP. La hexoquinasa I cataliza la fosforilación de glucosa en glucosa-6-fosfato. HK1 se expresa en la retina con dos isoformas abundantes expresadas a niveles similares. La mutación Glu847Lys está localizada en una posición altamente conservada en la proteína, fuera de los dominios catalíticos. Hipotetizamos que el efecto de esta mutación se limita a la retina, así como fueron detectadas anormalidades no sistémicas en la glucólisis. La prevalencia de la mutación HK1 en nuestro cohorte de familias RP es del 1%.

 

 

Fuentes: Centro de genética humana, Universidad de Texas Centro de ciencias de la salud, Houston, TX

Centro de secuencia del genoma, Universidad de Washington, St. Louis, Missouri, USA

John P. Hussman Instituto de genómica humana, Universidad de Miami

Centro Hussman de genómica humana, Universidad de Miami Escuela de medicina Miller

 

Departamentos de oftalmología, medicina, pediatría, de genética molecular y humana, Colegio de medicina Baylor

 

La fundación retina del suroeste, Dallas, TX, 75231

 

Biochem & Genetics, La fundación retina del suroeste

 

Facultad de medicina, Universidad McGill, Montreal, H3G 1Y6, Canadá

 

Departamento de cirugía pediátrica, genética humana y oftalmología, Centro de salud universitaria McGill, Laboratorio de genética ocular McGill, Hospital infantil de Montreal, Montreal

 

Departamento de oftalmología y ciencias de la visión, Universidad de Texas Centro de ciencia de la salud

 

El Instituto del genoma de la Universidad de Washington, Universidad de Washington

 

El Centro del genoma de la Universidad de Washington, Universidad de Washington

 

Centro de genética humana, Universidad de Texas Centro de ciencia de la salud, Colegio de salud pública