Retinoide oral 9-cis por ceguera infantil debido a la amaurosis congénita de Leber causada por mutaciones RPE65 o LRAT: una prueba de fase 1 de estudio abierto

 

ANTECEDENTES: La amaurosis congénita de Leber, causada por mutaciones en el  RPE65 y el LRAT es una variedad grave de degeneración hereditaria de la retina que conduce a la ceguera. Hemos intentado evaluar la sustitución del cromóforo retiniano de 11-cis que falta con  QLT091001 oral (acetato de retinilo sintético 9-cis) en estos pacientes. 

 

MÉTODOS: En nuestro ensayo prospectivo abierto de fase 1b, inscribimos pacientes (de edades ≥6 años) con amaurosis congénita de Leber y mutaciones en el RPE65 o LRAT en el Hospital Infantil de la Universidad McGill de Montreal. Los pacientes recibieron 7 dias de QLT091001 oral (10-40 mg/m(2) por día. Evaluamos a los pacientes en el punto de partida y los días 7, 9, 14 y 30, y después 2 meses y cada 2 meses a partir de ese momento durante 2•2 años para resultados de seguridad y función visual a largo plazo incluyendo los campos visuales de Goldmann (GVF), la agudeza visual, y la evaluación de la IRM funcional. Observamos que los pacientes mejoraron en visión teniendo en cuenta al menos un 20% de mejora en la zona de la retina en GVF comparando con el comienzo en dos visitas de estudio consecutivas (o alguna mejora partiendo de ninguna visión en el comienzo). Este estudio se registró con el número ClinicalTrials.gov, NCT01014052.

RESULTADOS: Entre diciembre de  2009, y junio de 2011, inscribimos y tratamos a 14 pacientes de edades comprendidas entre los 6-38 años a los que se hizo un seguimiento hasta marzo de 2012. Diez (71%) de los 14 pacientes tuvieron una mejora en las zonas GVF (aumento medio en la zona retiniana de  28-683%). Seis (43%) pacientes mejoraron en agudeza visual (aumento medio de 2-30 letras). Los pacientes o los padres, informaron de mejoras en actividades de la vida diaria, confirmando estos resultados. Después de 2 años, 11 (79%) pacientes habían vuelto a su punto de partida en la zona retiniana GVF y diez (71%) había vuelto a los valores de agudeza visual del punto de partida. Por tanto, tres (21%) pacientes tuvieron una respuesta GVF mantenida y cuatro (30%) tuvieron una respuesta de agudeza visual mantenida. Cuatro pacientes tuvieron escáners de IRM funcional, que corroboraron la respuesta visual o la ausencia de respuesta al tratamiento. No ocurrió ningún suceso dañino grave, aunque se informó de dolores de cabeza transitorios (11 pacientes), fotofobia (11 pacientes), reducción en concentraciones de serum HDL (cuatro pacientes), y aumentos en triglicéridos séricos (ocho pacientes) y concentraciones de aspartato aminotransferasa (dos pacientes).

 

Participantes:

Laboratorio de Genética Ocular y Oftalmología Pediátrica McGill, Hospital Infantil de Montreal, Departamento de Cirugía Pedíátrica, Genética Humana y Oftalmología, Centro de Salud de la Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá. Hospital Médico Universitario de Oftalomología Peking Union, Pekín, China.

Oftalmología, Universidad Federa de São Paulo, São Paulo, Brasil.

Retina Médica, Hospital Ocular de Rotterdam, Rotterdam, Holanda.

Laboratorio de Genética Ocular y Oftalmología Pedíatrica McGill, Hospital Infantil de Montreal, Departamentos de Cirugía Pediátrica, Genética Humana y Oftalmología, Centro de Salud de la Universidad McGill, Quebec, Canadá. Departamento de Oftalmología, Departamento de Genética Humana e Instituto Radboud de Ciencias de Vida Molecular, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, Holanda

Unidad y Departamento de Oftalmología de Investigación de la Visión McGill, Centro de Salud de la Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá.

El Instituto Ocular Wilmer, la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EEUU.

Neurocirugía, Universidad de Stanford, CA, EEUU.

Especialistas vitreorretinales de Washington, Seattle, WA, EEUU.