Inestabilidad inherente de la retinitis pigmentosa de la opsina mutante P23H.

 

Fuente: Case Western Reserve University, Estados Unidos.

La mutación de la opsina P23H es la causa más común de la Retinitis Pigmentosa dominante (adRP). A pesar de que la patobiología de la resultante degeneración retiniana se ha caracterizado en varios ejemplares animales, su complejo mecanismo molecular no se entiende bien. Aquí, exprimimos la opsina bovina de tipo salvaje P23H en el sistema nervioso de los C. elegans.

 

La expresión fue baja debido a una mayor degradación de la proteína. La opsina mutante fue glicosilada, pero el tamaño del polisacárido difería del de la proteína normal. Aunque la opsina P23H agregada en el sistema nervioso de C. elegans, la chaperona farmacológica 9-cis-retiniana la estabilizó durante la biogénesis, produciendo una variante de la rodopsina llamada isorodopsina P23H.

In  vitro, la rodopsina P23H dobló correctamente, formó el enlace disulfuro apropiado y podría ser fotoactivado pero con una sensibilidad reducida y sometido a la decadencia Meta II a una velocidad similar a la de la isorodopsina de tipo salvaje. En las neuronas de los gusanos, la isorodpsina P23H inició una fototransducción por acoplamiento con el Gi/o endógena señalizando la cascada que inducía a la pérdida de la locomoción. Con la utilización de intervenciones farmacológicas que afectan a la síntesis y a la degradación de proteínas, se mostró que el cromóforo se podría incorporar ya sea durante o después de la traslación de proteínas mutantes. Sin embargo, la regeneración de la irodopsina P23H con cromóforo fue significativamente más lenta que la irodopsina de tipo salvaje.

Este efecto, combinado con la inestabilidad inherente de la rodopsina P23H, podría conducir a cambios celulares estructurales y a la muerte de los fotorreceptores que se encuentran en la adRP. Estos resultados también sugieren que la lenta regeneración de la rodopsina P23H podría prevenir la estabilización endógena del cromóforo mediado de la rodopsina en la retina.